호흡 근감소증의 이해

DMPK 유전자의 3’ 비번역 구간 내 CTG 반복서열의 길이는 질병 발현을 결정하는 주요 요인이다. 정상인의 경우 5-37개의 반복서열을 가지며, 38-50개의 반복을 가진 경우 전돌연변이(premutation)로 분류된다. 전돌연변이를 갖는 사람은 대체로 무증상이지만, 자손 중 환자가 태어날 확률이 증가한다[2]. 반복서열의 수가 50개 이상 증가하면 질환이 발현되며 수천 회까지 증가할 수 있다. 반복서열의 길이가 길수록 심한 임상 표현형이 나타날 가능성은 높지만, 구체적인 증상의 형태와 중증도는 매우 다양하다[3].

생식세포에서 CTG 반복 서열의 확장이 일어날 수 있고, 이로 인해 유전적 조기 발현(genetic anticipation) 현상을 초래할 수 있다[4]. 유전적 조기 발현은 세대를 거듭할수록 유전 질환의 발병 시기가 앞당겨지고 증상이 중증화되는 현상을 의미한다. 이러한 반복서열의 불안정성은 체세포에서도 나타날 수 있으며, 그 정도는 조직 유형, 연령, 성별, 그리고 인구 집단에 따라 상이하게 나타난다[5].

DM1의 발병 기전은 DMPK 유전자의 3′ 비번역 구간에 존재하는 CTG 반복서열의 비정상적 확장으로 발생하는 독성 기능 획득(toxic gain-of-function) 현상에 기초한다[6]. 확장된 CTG 서열은 유전자 전사 과정에서 CUGexp RNA를 생성한다. 이 변이 RNA는 세포질로 이동하여 단백질로 번역되지 않고 핵 내에 축적되어 U자형의 2차 구조인 헤어핀 구조(hairpin structure)를 형성한다. 이러한 독성 RNA들은 핵 내에서 리보핵단백질 초점(ribonuclear foci)이라 불리는 뚜렷한 응집체를 형성한다. 형성된 리보핵단백질 초점 안에 스플라이싱 조절 단백질인 MBNL1단백과 MBNL2단백을 강력하게 결합하여 격리시킴으로써 MBNL 단백질의 기능을 감소시키게 된다. 이 과정은 세포 내 CUGexp RNA와 MBNL 단백질 간의 동적인 균형으로 설명할 수 있다. 질병 초기, 즉 MBNL 단백질이 CUGexp RNA보다 많은 ‘단백질 과잉(protein excess)’ 상태에서는 MBNL의 일부만 리보핵단백질 초점에 일시적으로 결합하고 대부분은 자유롭게 존재하며 기능을 유지한다. 그러나 CTG 반복서열이 체세포 내에서 시간이 지남에 따라 더욱 확장되면서 CUGexp RNA의 양이 MBNL을 초과하는 RNA 과잉 상태로 전환된다. 이 단계에서 대부분의 MBNL 단백질이 리보핵단백질 초점에 격리되어 기능 상실이 심화되고 본격적인 증상이 발현할 것으로 예상된다. MBNL 단백질은 수백 개 유전자의 대체 스플라이싱(alternative splicing)을 조절하는데, 이 기능이 마비되면서 배아기에 나타나는 태아기 스플라이싱 패턴이 성인 조직에서 비정상적으로 발현되는 스플라이싱 병증이 발생한다. 특정 유전자들의 스플라이싱 오류는 DM1 환자에게서 관찰되는 주요 임상 증상과 직접적으로 연결되는데 대표적인 예는 다음과 같다. 염소 이온 채널 유전자인 CLCN1 유전자에서 스플라이싱 오류로 인해 근육 세포의 이완이 지연되어 근긴장증이 발생한다. 나트륨 이온 채널 유전자인 SCN5A 유전자에서 스플라이싱 오류로 심장 근육의 이온 채널 기능 이상이 생겨 심장 전도 장애 및 부정맥 위험이 증가한다. 인슐린 수용체 유전자인 INSR 유전자에서는 인슐린 수용체의 기능 저하로 인슐린 저항성이 나타난다. 이러한 비암호화 영역의 반복서열이 전사되어 병원성 RNA (pathogenic RNA)를 형성할 수 있다는 개념은 DM1에서 처음으로 입증되었다[7].

MBNL 단백질 격리 외에도, CUGexp RNA는 다른 세포 신호 전달 경로에도 영향을 미친다. 대표적으로 RNA 결합 단백인 CELF1 단백질의 과인산화를 유도하여 활성화시켜 스플라이싱 결함(splicing defect)을 증가시키고, protein kinase C (PKC)와 glycogen synthase kinase 3β (GSK3β)와 같은 신호 전달 경로를 교란하여 질병의 복잡성을 더한다[6].

현재 DM1의 치료는 환자의 삶의 질을 유지하고 합병증을 예방하기 위한 증상 관리 및 지지 요법으로 이루어지고 있다. 특히 DM1은 여러 장기에 영향을 미치는 전신 질환이므로, 신경과, 심장내과, 호흡기내과, 재활의학과 등 다양한 분야의 전문가들이 참여하는 다학제적 접근이 필수적이다.

점진적인 근력 약화와 기능 저하를 관리하기 위해서 물리치료와 작업치료가 도움이 된다. 적절한 안전 기준하에서 시행되는 중간 강도 유산소 운동과 저항성 운동은 근력과 전반적인 신체 기능을 유지하는 데 기여할 수 있다[8]. 또한 발목 처짐과 같은 증상이 동반될 경우, 발목-발 보조기 사용(ankle-foot orthosis)은 보행 안정성을 효과적으로 향상시킨다.

손을 쥐었다 펴기 어려운 근긴장증 증상 완화를 위해 나트륨 채널 차단제인 멕실레틴(mexiletine)이 사용될 수 있다. 멕실레틴은 Class IB 항부정맥제로서 전압의존성 나트륨 통로를 차단하여 비정상적으로 지속되는 나트륨 유입을 억제하여 근섬유막의 과흥분성을 감소시킨다. 그 결과 반복적인 활동전위의 발생이 억제되고, 근이완 지연이 완화되어 근긴장이 효과적으로 개선된다. 최근 무작위, 이중맹검, 위약 대조 시험에서는 멕실레틴이 손아귀 근긴장증을 유의미하게 개선함이 입증되었다[9]. 다만, 이 약물은 심장 전도에 영향을 미칠 수 있으므로 사용 전후 심장 기능에 대한 면밀한 평가와 주의가 필요하다.

심장 전도 장애와 부정맥은 DM1 환자의 돌연사 위험을 높이는 주요 원인이므로 정기적인 심전도(electrocardiogram) 검사와 심장 전문의의 진찰이 필수적이다. 심각한 전도 장애가 발견될 경우, 심박조율기(pacemaker) 또는 삽입형 제세동기(implantable cardioverter-defibrillator)의 삽입이 도움이 될 수 있다[10].

호흡 부전은 DM1 환자의 주요 사망 원인으로 잘 알려져 있으며, 호흡 기능 저하는 야간 저환기(nocturnal hypoventilation), 폐쇄성 수면무호흡(obstructive sleep apnea), 비효율적 기침 능력, 그리고 이차적으로 발생하는 주간과다졸림증 등 다양한 형태로 나타난다. 이러한 호흡 장애를 개선하기 위해 비침습적 양압환기(noninvasive positive-pressure ventilation)가 널리 사용되며, 이는 생존율과 삶의 질을 향상시키는 중요한 치료 전략으로 자리잡고 있다[11].

DM1 환자에서 주간과다졸림증(excessive daytime sleepiness)은 중추신경계의 기능 이상 또는 수면 관련 호흡 장애에 의해 유발될 수 있다. 최근 연구에서는 선택적 히스타민 H3 수용체 길항제인 피톨리산트(pitolisant)가 이러한 증상 개선에 효과가 있다는 결과가 보고되었다. 피톨리산트는 시냅스 전 H3 자가수용체를 차단하여 히스타민의 합성과 분비를 촉진하고, 시상하부–대뇌피질로 이어지는 각성 네트워크를 활성화함으로써 주간 졸림 및 피로를 개선하는 것으로 이해된다. 임상 2상 연구에서도 주간 졸림, 피로, 일부 인지 기능 등 비근육 증상에서 유의한 호전을 보였다.

또한 극심한 피로감과 무기력증은 DM1 환자의 삶의 질을 저하시킬 수 있는데, 최근 임상 연구에서는 인지행동치료(cognitive behavioral therapy)가 이러한 비근육 증상을 완화하고 활동 수준을 향상시키는 데 도움이 되는 것으로 보고되었다[12].

이러한 지지 요법들은 환자의 현재 상태를 관리하는 데 필수적이지만, 질병의 근본 원인을 해결하지는 못한다. 따라서 과학계는 증상 완화를 넘어 질병의 진행 자체를 멈추기 위한 차세대 치료 전략 개발에 매진하고 있다.

DM1의 분자적 병리 기전이 점차 규명되면서 질병의 근본 원인인 CUGexp RNA를 직접 표적으로 하는 혁신적인 치료법 개발이 활발하게 이루어지고 있다. 현재 DM1 치료제 개발 파이프라인은 그 어느 때보다 활발하며 다양한 작용 기전을 갖는 후보 물질들이 임상시험 단계에서 안전성과 효능을 평가받고 있다. 이들 임상시험의 결과는 향후 DM1 치료 패러다임을 바꿀 중요한 전환점이 될 것으로 기대된다. Table 1은 최근 진행 중이거나 완료된 주요 임상시험 현황을 요약한 것이다. 본문에서는 이러한 질병 조절 치료 전략들을 정리하고 다양한 기술 플랫폼을 기반으로 한 임상 적용 가능성을 살펴보고자 한다.

첫 번째 전략은 독성 DMPK 전사체의 양을 감소시키는 접근법이다. 이는 핵 내에 축적되는 CUGexp RNA의 절대량을 직접 줄이는 데 목표를 두고 있으며, 가장 활발히 연구되는 분야이다. 안티센스올리고뉴클레오티드(antisense oligonucleotide [ASO]) 및 짧은 간섭 RNA (small interfering RNA [siRNA])를 이용하여 표적 mRNA에 상보적으로 결합한 뒤 RNase H1 효소를 활성화하여 해당 RNA를 분해하는 방식으로 작용한다. 초기 연구 단계에서 개발된 비결합 ASO인 baliforsen은 임상시험(NCT02312011)에서 안전성은 확인되었으나, 근육 조직 내에 충분한 약물 농도를 확보하지 못해 개발이 중단되었다[13]. 이 결과는 단순한 실패가 아니라, 근육 조직으로의 효율적인 약물 전달이 DM1 치료제 개발의 핵심 과제임을 명확히 보여준 중요한 교훈이 되었으며, 이를 계기로 차세대 결합체(conjugate) 기술 개발이 본격적으로 촉진되었다.

근육 세포로의 약물 전달을 향상시키기 위해 다양한 전달 플랫폼이 개발되었으며, 그중 대표적인 방식은 근육 세포 표면에 고도로 발현되는 트랜스페린 수용체 1(TfR1)에 siRNA (AOC 1001, Avidity) 또는 ASO (DYNE-101, Dyne Therapeutics)를 결합하는 전략이다. AOC 1001은 siRNA를 TfR1 표적 항체에 결합한 치료제로 DMPK mRNA의 총량을 감소시켜 핵 내 CUGexp RNA 축적을 줄이고, MBNL 단백질을 해방시켜 정상적인 스플라이싱을 회복시키는 것을 목표로 한다. 임상 1/2상 MARINA 연구에서 평균 DMPK 발현이 약 45% 감소하고 스플라이싱 이상이 개선되는 효과가 확인되었다[14]. 이를 기반으로 현재 3상 HARBOR 연구로 진입한 상태이다. DYNE-101은 CUGexp RNA를 포함한 DMPK mRNA와 결합하여 RNA–DNA hybrid를 형성하고 RNase H에 의해 이를 분해하도록 유도함으로써 핵 내 독성 CUGexp RNA의 양을 감소시키고 스플라이싱을 정상화한다. 임상 1/2상 ACHIEVE 연구에서 스플라이싱 교정이 25–40% 수준으로 관찰되었고 근긴장도의 개선도 확인되었다[15]. 이를 바탕으로 3상 연구가 준비 중이다.

두 번째 전략은 MBNL 단백질의 기능을 복원하는 접근법이다. 독성 CUGexp RNA 자체를 제거하는 대신 리보핵단백질 초점에 격리되어 기능이 저하된 MBNL 단백질을 정상적으로 작동하도록 되돌리는 데 초점을 맞춘다. 저분자 화합물(small molecules) 또는 입체 차단(steric-blocking) ASO가 CUGexp RNA 서열에 직접 결합하여 MBNL 단백질의 격리를 물리적으로 방지하는 방식이 대표적이다. EDODM1은 세포 투과 펩타이드(cell-penetrating peptide [CPP])를 결합하여 조직 투과성을 강화한 ASO로, CUGexp RNA에 결합해 MBNL 단백질이 갇히는 것을 막고 정상 스플라이싱을 유도한다. 임상 1상 FREEDOM-DM1 연구에서 안전성과 mis-splicing 개선 효과가 확인되었으며, 이후 2상 FREEDOM2-DM1 연구가 진행 중이다. VX-670 역시 펩타이드 결합 ASO로 유사한 작용 기전을 가지며 현재 1/2상 임상시험이 진행되고 있다. 또한 anti-miR 기반 치료 전략은 MBNL 발현을 억제하는 microRNA (miR-23b, miR-218)를 차단하여 MBNL 단백질 발현을 증가시켜서 MBNL 단백질의 기능을 복원하는 기능을 한다[16]. ATX-01 (ARTHEx Biotech)은 miR-23b를 차단하기 위한 ASO로 개발되어서 현재 1/2상 임상시험 중에 있다.

세 번째 전략은 하위 신호전달 경로를 조절하는 방식이다. 이는 독성 CUGexp RNA를 직접 제거하지는 않지만, 그로 인해 비정상적으로 활성화되는 세포 내 신호전달 경로를 교정하여 임상 증상을 개선하는 접근법이다. GSK3β 억제제 Tideglusib (AMO-02)는 원래 알츠하이머병 치료제로 개발되었으나, DM1의 병태생리와 연관된 생물학적 효과가 보고되면서 재창출 후보로 평가되었다. GSK3β 과활성화는 근육 재생 억제, 근섬유 퇴행 촉진, 세포 생존 및 대사 경로의 비정상적 교란과 관련되어 있어, Tideglusib이 이러한 경로를 정상화함으로써 임상 증상을 완화할 수 있을 것으로 기대되었다. 그러나 선천성 DM1 환자를 대상으로 수행된 2/3상 REACH-CDM 연구에서 유의한 임상적 효능을 입증하지 못했으나 안전성은 확인되었다. 이를 기반으로 현재 3상 연구를 계획 중이다.

네 번째 전략은 유전자 및 유전체 편집 기반 접근법이다. 아데노연관바이러스(adeno-associated virus) 벡터를 이용해 DMPK 유전자의 발현을 억제하는 RNA 간섭(RNAi) 분자를 세포 내로 전달하는 방식이 시도되고 있으며, Sanofi의 SAR446268이 대표적이다. 또한 CRISPR/Cas9 기술을 활용해 확장된 CTG 반복서열을 직접 절단·제거하여 영구적인 치료 효과를 기대하는 연구가 Généthon, LocanaBio 등을 중심으로 진행되고 있다.

위와 같은 다양한 접근법들은 서로 다른 병리 기전을 직접적으로 겨냥하며, 궁극적으로 DM1의 근본적 치료 가능성을 높이는 데 중요한 역할을 하고 있다.

DM1 치료제 개발 분야는 병태생리에 대한 심층적 이해를 기반으로 한 표적 치료 전략의 등장으로 새로운 전기를 맞이하고 있다. 그러나 첫 번째 질병 조절 치료제가 실제로 승인되기까지는 여전히 해결해야 할 중요한 과제들이 남아 있다.

첫째, 약물 전달 효율성의 향상이다. 치료 효과를 극대화하기 위해서는 표적 조직에 충분한 약물을 안정적으로 전달하는 것이 필수적이다. 특히 골격근뿐 아니라 심장 근육, 더 나아가 혈액뇌장벽을 통과해야 하는 중추신경계로의 전달은 현재까지 가장 큰 기술적 난제로 남아 있다. 항체 및 펩타이드 결합체 기술은 이러한 문제를 개선하기 위한 유망한 접근법으로 평가되지만, 더 높은 효율을 확보하기 위한 지속적인 기술 혁신이 요구된다.

둘째, 치료 효과를 객관적이고 정량적으로 평가할 수 있는 바이오 마커의 개발이 필요하다. 최근 여러 유전자에서 관찰되는 스플라이싱 변화를 통합해 수치화한 스플라이스 지수(splice index)가 유망한 약력학적 지표로 부상하고 있다. 이 지수가 중요한 이유는 단순한 간접적 지표가 아니라, MBNL 단백질 격리로 인해 발생하는 핵심 병태생리인 스플라이싱 이상을 직접적이고 정량적으로 측정할 수 있기 때문이다.

셋째, DM1은 근육, 심장, 뇌 등 다양한 장기를 동시에 침범하는 전신 질환이므로 단일 치료제만으로는 모든 임상 증상을 충분히 개선하기 어려울 수 있다. 따라서 미래에는 근육 증상을 표적으로 하는 치료제와 심장 또는 중추신경계를 겨냥한 치료제를 함께 사용하는 병용요법이 최적의 전략이 될 가능성이 높다. 예를 들어, 골격근 전달이 최적화된 ASO 치료제(DYNE-101 등)와 혈액뇌장벽을 통과할 수 있는 저분자 GSK3β 억제제(Tideglusib 등)를 병용하는 접근은 선천성 DM1 환자에서 근육 및 중추신경계 증상을 동시에 개선하기 위한 합리적 전략으로 고려될 수 있다.

넷째, 새로운 플랫폼 기반 치료제들은 장기간 투여 시의 안전성을 충분히 입증해야 한다. 또한 단기적인 증상 개선에 그치지 않고, 질병의 진행을 실질적으로 늦추거나 중단시키는 장기적 치료 효과를 임상시험을 통해 명확히 검증해야 하는 과제가 남아 있다.

이러한 도전 과제들에 대한 연구와 기술 개발이 지속됨에 따라 DM1 치료 환경은 점차 긍정적인 방향으로 진화할 것으로 기대된다.